Ursache für Primär sklerosierenden Cholangitis untersucht

Grazer Forscher haben einen neuen Faktor für die Entstehung der PSC geortet und einen möglichen Ansatzpunkt für die Therapie der seltenen Krankheit.

red/Agenturen

Die Primär sklerosierenden Cholangitis ist eine bisher schlecht behandelbare Erkrankung der Gallenwege, die bis zum Gallengangskrebs und Leberzirrhose führen kann. Forscher der Med-Uni Graz haben Licht in den Entstehungsmechanismus gebracht. Demnach könnte die Hemmung des Proteins LOXL2 eine mögliche Therapieoption für bestimmte Patientengruppen darstellen, wie die Universität mitteilte.

Lebertransplantation einzige heilende Therapiemöglichkeit

Die fortschreitende Vernarbung bis hin zur kompletten Zerstörung des Organaufbaus durch Narbengewebe ist die Endphase einer Lebererkrankung, die auch mit einer chronisch verlaufenden Entzündung der Gallengänge beginnen kann. Bei der Primär sklerosierenden Cholangitis kommt es zu einer bindegewebigen Ummauerung (Fibrose) der kleinen Gallengänge, die auf die Gallengänge in- und außerhalb der Leber übergreift. Langfristig droht die Verhärtung und narbige Schrumpfung des Organs (Zirrhose). Die Krankheit ist zwar selten, befällt aber auch junge Erwachsene und führt meist innerhalb von ein bis zwei Jahrzehnten zu einem Leberversagen.

„Da die Erkrankung im finalen Stadium zur Zirrhose führt, ist eine Lebertransplantation aktuell noch die einzige heilende Therapiemöglichkeit“, sagte Marion Pollheimer vom Diagnostik- und Forschungsinstitut für Pathologie der Med-Uni Graz zur APA. Eine kausale Therapie der PSC sei bisher noch nicht möglich, da die zugrunde liegenden Entstehungsmechanismen derzeit noch weitgehend unbekannt sind. Hier konnten die Grazer Forscher gemeinsam mit internationalen Kollegen und dem US-Pharmakonzern Gilead mehr Licht ins Dunkel bringen und einen Ansatzpunkt für künftige Therapien aufzeigen. Ihre Ergebnisse wurden jüngst im „Journal of Hepathology“ veröffentlicht.

Zusammenhang mit Gallengangserkrankungen festgestellt

Das Grazer Team rund um Pollheimer und Peter Fickert von der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Med-Uni Graz untersuchte die Auswirkungen des Lysyl Oxidase-like-Proteins (LOXL2) auf die Gallenwege. Dieses Enzym spielt bei der Entstehung von Produktion von Bindgewebe eine wichtige Rolle.

„Wir kannten das Enzym von der Fibrose von Organen, wie etwa die Lunge“, blickte die Grazer Pathologin zurück. Die Forscher wollten untersuchen, ob LOXL2 auch in der Leber und Gallengangserkrankungen wie PSC und PBC eine Rolle spielt, denn wie Studien zeigten, sind die LOXL2 Serumspiegel bei Patienten mit Cholangiopathien signifikant erhöht. Diese Vermutung wurde bestätigt: „Unsere Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass eine Überexpression von LOXL2 mit krankhaften Veränderungen der Gallenwege einhergeht. Wir zeigten außerdem, dass es im Zuge von krankhaften Veränderungen zu einer Überexpression von LOXL in unterschiedlichen Zellen der Leber kommt“, fasste die Erstautorin der Studie zusammen.

Auswirkung des Enzyms auf die Zellen untersucht

Die Forscher haben in Zellkulturen eine LOXL-Überexpression experimentell hervorgerufen. „Das gelang mit Auslösern von zellulärem Stress, Minderversorgung mit Sauerstoff und unter Einfluss schädlicher Galle-Substanzen. „Dabei untersuchten wir die direkten Auswirkungen von LOXL auf die Zellen“ berichtete Pollheimer.

„In den Zellkultur-Modellen geht die LOXL2-Überexpression mit einer E-Cadherin-Verringerung und einer Verschlechterung der Zellbarriere-Funktion einher. Das bedeutet, dass zu viel an LOXL2 die Zellen 'undicht' macht“, erläuterte die Forscherin. Das fördere wiederum weitere Zellschäden und Entzündungsprozesse.

LOXL2 -Blockade bei fortgeschrittener Zirrhose wirkungslos

„Diese Vorgänge führen gemeinsam zu Veränderungen in den Gallengangsepithelzellen und könnten daher in der Entstehung von chronischen Gallengangsentzündungen eine wichtige Rolle spielen“, wie die Autoren festhielten. „Auch in den in-vivo Modellen - in Mauslebern und in humanen Leberproben von PSC-Patienten - haben wir eine LOXL2-Überexpression und E-Cadherin-Verringerung gefunden“, hob Pollheimer hervor.

 „Wir kennen nun den zellulären Ursprung von LOXL2 in der humanen Situation und auch dessen Auswirkungen auf Zellebene. In der Zwischenzeit wurde bereits die Wirksamkeit eines bereits vorhandenen Antikörpers zu Anti-LOXL2 klinisch getestet: Bei den Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose beziehungsweise Leberfibrose brachte die LOXL-Blockade keine Verbesserung der Organfibrose mehr, schränkte Pollheimer ein. „Hier müssen wir genau schauen, bei welchen Patientengruppen und Erkrankungsstadien wir mehr Erfolg haben könnten“, zeigte sich Pollheimer beharrlich. Zudem hat die Grazer Forscherin auch schon die Auswirkungen von LOXL2 auf die Niere im Visier.