Molekulare Kleber hängen „Bitte entsorgen“-Markierung an Krebstreiber

Manche Eiweißstoffe im Körper kann man direkt mit Wirkstoffen ausschalten, wenn sie Krankheiten wie Krebs auslösen, bei drei Vierteln davon funktioniert das aber nicht, erklären Wiener Forscher. Mit „molekularen Klebern“ kann man ihnen aber eine „Bitte entsorgen“-Markierung anhängen, um sie von der zellulären Müllabfuhr abholen zu lassen, berichten sie im Fachjournal „Nature Chemical Biology“.

red/Agenturen

Solche „Molecular Glue Degraders“ (molekulare Kleber für den Abbau) kitten den schädlichen Ziel-Eiweißstoff entweder direkt oder über Umwege (via Bindungsparnter) an eine Zellmaschine (Enzymkomplex), die Abbaumarkierungen verteilt. Bisher hat man ein paar solche „Molecular Glue Degraders“ durch glückliche Zufälle gefunden, es gab aber keine Möglichkeit, diese gezielt zu suchen, so die Wissenschafter um Georg Winter vom Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) in Wien in einer Aussendung. Sie entwickelten ein Prozedere, um sie systematisch aufzuspüren.

Die Forscher veränderten Blutkrebszellen so, dass bei ihnen quasi die zelluläre Müllabfuhr streikte. Dann testeten sie bei diesen Zellen 2.000 verschiedene Substanzen, von denen schon vorher bekannt war, dass sie das ungehemmte Wachstum von Krebszellen blockieren, erklärte Winter im Gespräch mit der APA. Scheitert dies in den veränderten Blutkrebszellen, so liegt das mit hoher Wahrscheinlichkeit daran, dass die Wirkung von der zellulären Müllabfuhr abhängig ist, weil es sich bei der Substanz um einen „Molecular Glue Degrader“ handelt.

Dies war bei vier der 2.000 Substanzen der Fall, berichten die Forscher. Sie untersuchten ihre Wirkungsweise genauer: Eine davon (dCeMM1) macht einen Eiweißstoff namens RBM39 unschädlich, der bei Leberzellkarzinomen eine Rolle spielen kann. Drei andere Substanzen (dCeMM2, 3 und 4) kitten einen Bindungspartner (CDK12) von Cyklin-K an den Enzymkomplex, der Abbaumarkierungen verteilt. Dadurch leiten sie den Abbau von Cyklin-K ein, das bei verschiedenen Krebsarten eine treibende Kraft spielt.