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Entdeckung

Seltene Krankheit beeinträchtigt Blutbildung und Immunsystem

Gemeinsam mit internationalen Forschern haben Wissenschafterinnen und Wissenschafter der St. Anna Kinderkrebsforschung eine neue, seltene Erkrankung entdeckt, die Blutbildung und Immunsystem beeinträchtigt. In ihrer Publikation in der Fachzeitschrift „Science Immunology“ definierte das Team bisher unbekannte Funktionen des Transkriptionsfaktors namens Helios bei der Immunaktivierung und dem Immungleichgewicht.

red/Agenturen

Das Immunsystem ist eines der komplexesten Netzwerke im menschlichen Körper. Es schützt nicht nur vor externen Eindringlingen wie Viren oder Bakterien, sondern spielt auch eine grundlegende Rolle bei der Erkennung von fehlerhaften Zellen, die sich zu Krebszellen entwickeln. Die Entwicklung und Funktion von Immunzellen wird durch die zeitliche und räumliche Kontrolle ihrer Genexpression (genetischen Information, Anm.) stark reguliert. Dies geschieht vor allem durch sogenannte Transkriptionsfaktoren - spezielle Proteine, welche die Genexpression steuern. Darüber hinaus gibt es noch eine weitere Kontrollebene: Sogenannte epigenetische Modifikatoren sorgen dafür, dass bestimmte Regionen der DNA aktiv und andere inaktiv sind. Sie bestimmen damit, ob Transkriptionsfaktoren an ihre Zielsequenzen binden können oder nicht.

Diese neu entdeckte Erkrankung der Blutbildung (Hämatopoese) und Immunität wird durch einen angeborenen Gendefekt im Regulator Helios verursacht, wie die Forscher nun herausfanden. Der Transkriptionsfaktor zählt wie ebenfalls die nach Gottheiten benannten Ikaros, Aiolos, Eos und Pegasus zu den Zinkfinger-Proteinen. Und diese nehmen eine zentrale Rolle in der Blutbildung sowie bei der Entwicklung und Funktion von Immunzellen ein. Einige dieser Transkriptionsfaktoren, insbesondere Ikaros, wurden bereits im Detail untersucht - fehlerhafte Funktionen konnten so unter anderem mit der Entstehung von Leukämie in Verbindung gebracht werden. Die exakte Funktionsweise von Helios war bisher allerdings nur teilweise bekannt.

Das Team rund um den Spezialisten für seltene Erkrankungen, Kaan Boztug von der St. Anna Kinderkrebsforschung (CCRI) sowie Forschende vom Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), der Medizinischen Universität Wien und dem CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) untersuchte einen Patienten mit unbekanntem Immundefekt und einem Defekt in der Hämatopoese, der seit seiner Geburt an wiederkehrende Atemwegsinfektionen und einem Mangel an Antikörpern leidet. In ihrer Studie entdeckten die Forscher eine vererbte Mutation in beiden Versionen (d.h. eine biallele Mutation) jenes Gens, das für Helios codiert. Eine Erkrankung, bedingt durch eine angeborene Mutation in dem Gen, war bisher nicht bekannt.

Helios betreffende Mutation führt zu Störungen

Auf molekularer Ebene hatte der aus einer biallelen Mutation in IKZF2 resultierende Defekt zwar keinen Einfluss auf die DNA-Bindung oder die Bildung von Helios, es zeigten sich jedoch andere funktionelle Effekte. „Wir haben festgestellt, dass die Helios betreffende Mutation zu Störungen in der Interaktion mit anderen Proteinen führt, einschließlich jenen, die an der epigenetischen Steuerung beteiligt sind. Dadurch wird die präzise Kontrolle der Aktivierung von Genen beeinträchtigt“, erklärte Erstautorin der Studie, Tala Shahin.

Da die korrekte Aktivierung konventioneller T-Zellen und das Vorhandensein von B-Zellen wichtig ist, um eine entsprechende Immunantwort gegen Infektionen und Vorstufen von Krebszellen initiieren zu können, sind diese Ergebnisse nun von großer Bedeutung, so die Wissenschafter. Sie beschreiben nicht nur einen bisher unbekannten angeborenen Immundefekt, sondern führen auch zu einer Verbesserung der Definition und des Verständnisses der Rolle von Helios in der Immunaktivierung und Homöostase. Der beobachtete Helios-abhängige epigenetische Regulationsdefekt stellt einen neuartigen molekularen Mechanismus dar, der zu einem drastischen Verlust des Immungleichgewichts führt. „Diese Studie wird zukünftige Bemühungen unterstützen, diese Regulatoren möglicherweise sowohl bei Immunschwäche als auch bei bösartigen Tumoren für die gezielte Behandlung zu nutzen“, sagte Boztug.

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