Vor zehn Jahren wurden die ersten Leukämiepatient:innen mit chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimierenden T-Zellen behandelt. Ein Jahrzehnt später sind viele der Betroffenen noch immer ohne Krankheitssymptome. Im Rahmen dieser innovativen CAR-T-Zell-Therapie werden bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, aus dem Blut der Patient:innen gewonnen und in der Folge gentechnisch aufgerüstet und den Patient:innen über eine Infusion wieder zugeführt. Die mit einem Tumorerkennungsrezeptor ausgestatteten CAR-T-Zellen sind in der Lage, Tumorzellen gezielt zu erkennen, an diese anzudocken und sie zu zerstören. Bei schwer behandelbaren soliden Krebserkrankungen wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) blieb jegliche Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bislang jedoch aus.
Im Fokus: Immun-Checkpoint Molekül CBLB
Gottfried Baier, Direktor des Instituts für Zellgenetik an der Medizin Uni Innsbruck und österreichischer Pionier der Krebsimmuntherapie, ist den Ursachen der Therapieresistenz von CAR-T bei NSCLC auf der Spur. Mit seinem Team konnte er bereits mehrfach belegen, dass das intrazelluläre Protein CBLB* eine Schlüsselrolle in der Hemmung der anti-tumoralen Funktion von Immunzellen einnimmt: „Krebszellen wenden verschiedene Tricks an, um dem Immunsystem zu entkommen und das Protein CBLB* fungiert dabei als eine Art Checkpoint in der Anti-Tumor-Immunantwort. Der Tumor missbraucht sozusagen die Immunzelle und macht aus einer tumorbekämpfenden Zelle eine inaktive und für den Tumor völlig harmlose Zelle.“
Neueste Erkenntnisse von zugrundeliegenden Mechanismen, die in enger Zusammenarbeit mit PostDoc Sebastian Peer und dem Immun-Onkologen Dominik Wolf (Direktor der Innsbrucker Univ.-Klinik für Onkologie und Hämatologie), im Rahmen der zwei laufenden ERC-Projekte „HOPE“ und „CAR-T(uning)“ von Gottfried Baier erarbeitet wurden, zeigen, dass Immun-Checkpoints in der Krebsimmuntherapie mit CAR-T-Zelltherapien bei bestimmten Tumoren eine wichtige Rolle spielen.
Mit der Blockade von Immun-Checkpoint Molekülen in CAR-T-Zellen könnte sich nun eine vielversprechende Therapieoption eröffnen, die tumorzellschädigende Funktion der schon heute verfügbaren CAR-T Zellen am Ort des soliden Tumors entscheidend zu verbessern. Solcherart hergestellte Zellen könnten ein potenziell effektives „lebendes Medikament“ zur Abtötung von Tumorzellen auch in der immunsuppressiven Tumorumgebung darstellen. Genau diesen Weg wollen Gottfried Baier und invIOs in einem neuen, von der FFG geförderten BRIDGE*-Projekt (Extension of CD8 CAR-T cell therapy success by CBLB pathway blockade; Acronym „EXCEL-T“) beschreiten.
Intention: Wirksamkeit „bestmöglich verstärken“
„Wir wollen die Wirksamkeit von CAR-T Immunzelltherapie speziell bei soliden Tumoren wie NSCLC wesentlich und bestmöglich verstärken, und gleichzeitig mittels des patienteneigenen Immunsystems die Anti-Tumorimmunität ankurbeln und bisher beobachtete Therapieresistenzen langfristig vermeiden“, beschreibt Gottfried Baier das gemeinsame Projektziel.
Alexander Dohnal, Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung von invIOs, ergänzt: „Erste Ergebnisse unserer klinischen Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Blockade von CBLB wesentlich zu einer gezielteren Behandlung von aggressiven Lungentumoren beitragen könnte. Langfristig planen wir klinische Studien, die untersuchen sollen, ob unser maßgeschneidertes Konzept dieser neuartigen CAR-T-Zell Therapie das immunsuppressive Tumormikromilieu überwinden und die Erfolgsrate der Behandlung bei LungenkrebspatientInnen im Spätstadium verbessern kann. Sollte sich unser Konzept in präklinischen Modellen bestätigen, ließe sich diese Technologie auf andere, schwer behandelbare Tumore expandieren. Dies wäre ein Durchbruch für zelltherapeutische Behandlungen von Patienten mit soliden Tumoren.“
